Abstract: Contesto: Il cancro alla vescica è raro nelle donne giovani e i casi in stadio avanzato sono eccezionalmente rari. Riportiamo un caso anonimizzato di una donna di 31 anni precedentemente sana che ha sviluppato un cancro alla vescica in stadio IV a rapida progressione entro 12 mesi dal completamento di una serie di tre dosi di vaccino a mRNA Moderna (maggio 2021, giugno 2021, dicembre 2021). Risultati del caso: è stata eseguita una profilazione multi-omica completa utilizzando PBIMA (Molecular Surveillance and Individualized Targeted Immunotherapy Peptide Editing) e REViSS (Spike-associated Transcriptional/Translational Instability Surveillance), incorporando analisi del DNA tumorale circolante derivato dal plasma, dell'RNA del sangue intero e della proteomica degli esosomi urinari. Sono state identificate espressioni geniche disregolate nei geni driver oncogenici (KRAS, ATM, MAPK1, NRAS, CHD4, PIK3CA e SF3B1), nei segnali ausiliari che promuovono il tumore (TOP1, PSIP1 ed ERBB2) e nell'ampia evidenza di instabilità genomica con riparazione del DNA compromessa (ATM, MSH2). All'interno del DNA tumorale circolante, una lettura chimerica ospite-vettore è stata mappata su chr19:55.482,637–55.482.674 (GRCh38), nella cito-banda 19q13.42, posizionata a circa 367 kb a valle del rifugio sicuro canonico AAVS1 e a circa 158 kb a monte di ZNF580 sul bordo prossimale del cluster genico zinc-finger (ZNF). Questa sequenza è allineata con identità perfetta 20/20 bp a un segmento (basi 5905–5924) all'interno della regione codificante del frame di lettura aperto (ORF) Spike (basi 3674–7480) del riferimento del plasmide DNA Pfizer BNT162b2 (accesso GenBank OR134577.1), nonostante il paziente avesse ricevuto solo vaccinazioni Moderna. Questo apparente paradosso trova la sua migliore spiegazione nelle sequenze ORF Spike condivise all'interno della cassetta di espressione in entrambe le piattaforme vaccinali; poiché la sequenza plasmidica proprietaria di Moderna non è stata depositata nell'NCBI, BLAST utilizza come riferimento predefinito quello pubblicato da Pfizer come corrispondenza disponibile più vicina. Il sito di integrazione era situato al di fuori del "porto sicuro" canonico AAVS1 e all'interno di una regione regolatoria densa di geni e soggetta a ricombinazione, sollevando preoccupazioni per la distruzione trascrizionale, la formazione di trascrizioni di fusione e il potenziale oncogenico. La probabilità che una sequenza casuale di 20 basi corrisponda perfettamente a un bersaglio predefinito è di circa 1 su un trilione, rendendo questo allineamento statisticamente convincente e altamente improbabile che si tratti di un artefatto accidentale. Conclusioni: Questo caso clinico sentinella fornisce la prima prova documentata dell'integrazione genomica di materiale genetico derivato dal vaccino a mRNA in un soggetto umano, documentando un'associazione temporale tra la vaccinazione a mRNA contro il COVID-19 e una neoplasia maligna aggressiva, prove multi-omiche riproducibili di segnalazione oncogenica e un evento di integrazione ospite-vettore non sicuro. Sebbene non sia possibile stabilire una causalità sulla base di un singolo caso, la convergenza di (i) stretta vicinanza temporale alla vaccinazione, (ii) integrazione genomica di un frammento del gene spike derivato dal plasmide del vaccino e (iii) instabilità trascrittomica e proteomica coerente in tutti i campioni biologici rappresenta un modello altamente insolito e biologicamente plausibile. Questi risultati evidenziano l'urgente necessità di una sorveglianza genomica sistematica, di una validazione ortogonale con sequenziamento a lettura lunga e di studi di coorte più ampi per definire rigorosamente l'impatto delle piattaforme di vaccini a mRNA sintetico sull'integrità del genoma e sul rischio di cancro.