L'azione dei vaccini a base di mRNA richiede l'espressione dell'antigene nelle cellule bersaglio dai complessi nanoparticelle lipidiche–mRNA. Quando l'antigene del vaccino non è completamente trattenuto dalle cellule produttrici, la sua diffusione locale e sistemica può avere conseguenze a seconda dei livelli di espressione dell'antigene e della sua attività biologica. Una peculiarità dei vaccini a base di mRNA contro il COVID-19 è l'enorme quantità di antigene spike espresso dalle cellule bersaglio. Inoltre, la spike del vaccino può essere rilasciata e legarsi ai recettori cellulari ACE-2, inducendo risposte di significato patogenetico, inclusa la liberazione di fattori solubili che, a loro volta, possono disgregare processi immunologici chiave. Inoltre, le risposte immunitarie circolatorie innescate dalla spike del vaccino sono piuttosto potenti e possono portare a un efficace legame incrociato degli anticorpi anti-spike, così come all'emergere di anticorpi auto- e anti-idiotipo. In questo documento, vengono discussi gli svantaggi immunologici dell'elevata efficienza della traduzione dell'mRNA associata ai vaccini COVID-19, insieme agli argomenti a sostegno dell'idea che la maggior parte di essi possa essere evitata con l'avvento dei vaccini COVID-19 di nuova generazione, mucosali.